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Retatrutide: Investigacion en Triple Agonismo GLP-1, GIP y Glucagon

Categoría: Investigación

Autor: Equipo PepChile | Tiempo de lectura: 9 minutos

Un 24.2% de perdida de peso promedio en 48 semanas. Ese fue el resultado del ensayo de Fase 2 de Retatrutide (LY3437943) publicado en el New England Journal of Medicine en 2023, superando a Tirzepatida y acercandose al rango de la cirugia bariatrica sin bisturi. Retatrutide, desarrollado por Eli Lilly, es el primer peptido que activa simultaneamente tres receptores: GLP-1, GIP y glucagon. Segun los datos que hemos revisado de los ensayos clinicos disponibles, el componente glucagon es el diferenciador clave, ya que agrega termogenesis y lipolisis activa a los mecanismos de supresion de apetito. En Chile, donde la obesidad afecta al 34.4% de la poblacion adulta segun la Encuesta Nacional de Salud, la investigacion con agonistas de incretinas tiene una relevancia particular para la comunidad cientifica local.

Por que activar glucagon no sube la glucosa: la paradoja resuelta por co-activacion GLP-1

Durante decadas, los investigadores descartaron activar el receptor de glucagon (GCGR) en pacientes metabolicos. La logica parecia obvia: el glucagon eleva la glucosa sanguinea al estimular glucogenolisis y gluconeogenesis hepatica. **Pero investigacion publicada entre 2015 y 2022 revelo que GCGR tiene funciones completamente distintas fuera del pancreas.** En tejido adiposo pardo, la activacion de GCGR promueve termogenesis via UCP-1. En tejido adiposo blanco, estimula lipolisis directa. En el sistema nervioso central, modula gasto energetico y saciedad. El descubrimiento clave fue el siguiente: cuando se co-activa con GLP-1 (que suprime el glucagon endogeno pancreaticamente), **los efectos hiperglicemicos del agonismo GCGR se neutralizan, dejando solo los efectos positivos sobre gasto energetico y lipolisis**. Los efectos extrapancreaticos del GCGR incluyen: <ul><li>Tejido adiposo pardo: termogenesis aumentada via UCP-1</li><li>Tejido adiposo blanco: lipolisis directa via AMPc/PKA</li><li>Higado: mayor oxidacion de acidos grasos, menor sintesis de lipidos</li><li>Sistema nervioso central: modulacion de saciedad y gasto energetico</li></ul>

36 aminoacidos, 3 receptores: como Eli Lilly calibro la potencia de cada eje

Retatrutide es un peptido de 36 aminoacidos basado en la secuencia del GIP nativo, con modificaciones extensas para activar tres receptores simultaneamente. **La jerarquia de potencia fue calibrada deliberadamente: alta sobre GLP-1R, mayor sobre GIPR y moderada sobre GCGR.** Esta proporcion no es arbitraria. Se necesita suficiente activacion de GCGR para producir efectos sobre gasto energetico, pero no tanta que el aumento de glucagon hepatico supere la inhibicion mediada por el componente GLP-1. En nuestro analisis de los datos farmacodinamicos publicados, la inclusion de una cadena lateral de acido graso es otro elemento clave del diseno. Esta cadena permite la union a albumina plasmatica y extiende la vida media lo suficiente para **dosificacion semanal unica**, algo critico para la adherencia en protocolos prolongados.

NCT04881760: 338 pacientes, 24.2% de perdida de peso en 48 semanas

El ensayo de Fase 2 (NCT04881760), publicado en NEJM en 2023, aleatorizo a 338 adultos con obesidad o sobrepeso a diferentes dosis de Retatrutide o placebo por 48 semanas. Los resultados de la dosis mas alta (12 mg semanal) fueron los siguientes: <ul><li>**Perdida de peso promedio: 24.2%** del peso inicial</li><li>**Mas del 80% de participantes** logro al menos 15% de perdida</li><li>Muchos participantes alcanzaron el rango de 20 a 25%</li><li>Perfil de efectos adversos similar a otros agonistas de incretinas (predominio gastrointestinal)</li></ul> Para dimensionar estos numeros: la cirugia bariatrica tipo bypass gastrico produce tipicamente perdidas del 25 a 35%. **Retatrutide alcanzo el 70% de la eficacia de una cirugia mayor con una inyeccion semanal.** En nuestro analisis de los datos publicados, estos resultados colocaron a Retatrutide como el agente farmacologico con mayor eficacia documentada en reduccion de peso hasta esa fecha, superando los resultados de Tirzepatida en ensayos comparables.

15 a 30% mas gasto energetico en reposo: el efecto adipocitario que Tirzepatida no tiene

El valor diferencial de Retatrutide sobre Tirzepatida radica en los efectos adipocitarios del componente glucagon. **Estudios en roedores tratados con agonistas GCGR documentaron aumentos del 15 a 30% en el gasto energetico en reposo**, un efecto que no se obtiene con agonistas GLP-1 o GIP puros. El mecanismo opera en dos tipos de tejido adiposo: <ul><li>**Adipocitos marrones (BAT):** expresan receptores de glucagon. Su activacion aumenta la termogenesis via UCP-1, disipando energia como calor</li><li>**Adipocitos blancos (WAT):** la activacion de GCGR promueve lipolisis directa a traves de la via AMPc/PKA</li></ul> El resultado neto es que Retatrutide combina dos estrategias simultaneas: reduccion de ingesta calorica (componente GLP-1) y aumento activo del gasto energetico (componente glucagon). Segun los datos que hemos revisado, esta combinacion dual es la hipotesis mecanistica central para explicar por que Retatrutide supera a Tirzepatida en perdida de peso.

Semaglutida 15%, Tirzepatida 22%, Retatrutide 24%: la escalera de eficacia por numero de receptores

En nuestro analisis comparativo de los ensayos publicados, la jerarquia de eficacia en perdida de peso sigue directamente el numero de receptores activados: <ul><li>**Semaglutida** (1 receptor, GLP-1): aproximadamente **15%** de perdida de peso</li><li>**Tirzepatida** (2 receptores, GLP-1 + GIP): aproximadamente **20 a 22%**</li><li>**Retatrutide** (3 receptores, GLP-1 + GIP + glucagon): aproximadamente **24%**</li></ul> Es importante notar que comparaciones directas de Fase 3 entre Retatrutide y Tirzepatida no estan disponibles. Las diferencias en diseno de ensayo, poblaciones y duracion hacen las comparaciones indirectas imprecisas. **Lo que si esta claro es que cada receptor adicional aporta eficacia incremental.** Para la comunidad investigativa en Chile, donde el ISP regula el acceso a estos compuestos, cada molecula ofrece un modelo de activacion de incretinas diferente que permite diseccionar la contribucion de cada receptor al efecto metabolico total.

Programa TRIUMPH (Fase 3): las 3 preguntas que responderan los datos de 2025 a 2026

Retatrutide se encuentra actualmente en ensayos de Fase 3 bajo el programa TRIUMPH, evaluando eficacia y seguridad para obesidad y diabetes tipo 2. **Los resultados se esperan entre 2025 y 2026**, tras lo cual podria solicitarse la aprobacion regulatoria. Para investigacion actual, Retatrutide permite estudiar los efectos del triple agonismo antes de la disponibilidad clinica masiva. Las preguntas investigacionales mas relevantes que hemos identificado son: <ul><li>¿Como modifica el componente glucagon la composicion corporal versus solo doble agonismo?</li><li>¿Que efectos tiene sobre el tejido adiposo pardo en humanos, no solo en roedores?</li><li>¿Superan los beneficios cardiovasculares del triple agonismo a los del doble agonismo?</li></ul> En el contexto chileno, donde la aprobacion del ISP sigue a las decisiones de la FDA y EMA con un desfase de 12 a 24 meses, la investigacion preclínica con Retatrutide ofrece una ventana unica para generar datos locales relevantes.

Puntos Clave

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Preguntas frecuentes

¿El componente glucagon de Retatrutide no deberia elevar la glucosa sanguinea?
Los datos del ensayo NCT04881760 muestran que no. En presencia de un agonista GLP-1 potente, la secrecion de glucagon de celulas alfa pancreaticas se suprime y la insulina se estimula dependiendo de glucosa. El resultado neto en los 338 participantes del Fase 2 fue que los efectos hiperglicemicos del agonismo GCGR fueron neutralizados, mientras los efectos sobre gasto energetico (termogenesis en BAT) y lipolisis (en WAT) persistieron. Los perfiles glucemicos de los participantes no mostraron deterioro significativo comparado con placebo.
¿Retatrutide podria tener ventajas sobre la cirugia bariatrica?
Segun los datos del Fase 2 publicado en NEJM, Retatrutide alcanzo el 70% de la eficacia de un bypass gastrico (24% vs 25 a 35%) sin intervencion quirurgica. Las ventajas documentadas incluyen reversibilidad, menor riesgo operatorio y administracion semanal simple. La principal desventaja es que requiere administracion continua, ya que los datos de otros agonistas GLP-1 como Semaglutida (estudio STEP 1 Extension) muestran recuperacion parcial del peso al suspender el tratamiento. El programa TRIUMPH (Fase 3) podria generar datos comparativos mas directos.
¿Como se relaciona Retatrutide con el sistema de incretinas clasico?
El sistema clasico involucra GLP-1 y GIP como hormonas intestinales post-prandiales. Retatrutide expande este modelo al agregar glucagon, que normalmente es la hormona contrarregulatoria. Segun la investigacion de Eli Lilly publicada en los datos farmacodinamicos del programa TRIUMPH, la activacion del receptor de glucagon en contextos extrapancreaticos (tejido adiposo, musculo, cerebro) tiene efectos metabolicos beneficiosos independientes de su rol glucoregulador clasico. Los datos del Fase 2 confirman que esta triple activacion produce eficacia incremental medible (24% vs 22% de Tirzepatida vs 15% de Semaglutida).

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