Activación de Células T y Señalización
Categorías: Función Inmune, Sistema Inmune
La activación de linfocitos T es un proceso multifacético que requiere la integración de múltiples señales. La primera señal proviene del reconocimiento del complejo péptido-MHC por el receptor de célula T. La segunda señal de coestimulación determina si el linfocito se activa o se toleriza. Las señales adicionales de citoquinas dirigen la diferenciación hacia subtipos efectores específicos. Este proceso es fundamental para respuestas inmunes apropiadas y su desregulación causa inmunodeficiencias o autoinmunidad.
Resumen Simplificado
La activación de T requiere señal 1 (TCR-MHC-péptido), señal 2 (coestimulación CD28-B7), y señal 3 (citoquinas). Estas activan cascadas que llevan a proliferación y diferenciación en subtipos efectores.
Reconocimiento del antígeno por TCR
El TCR es un heterodímero de cadenas alfa y beta asociado a complejo CD3. CD3 contiene cadenas gamma, delta, epsilon y zeta con ITAMs. La unión del TCR a péptido-MHC induce cambio conformacional. Los ITAMs son fosforilados por LCK, quinasa asociada a CD4 o CD8. ZAP-70 se recluta a ITAMs fosforilados de cadena zeta. ZAP-70 activa LAT y SLP-76, andamios de señalización. Se forman complejos de señalización que activan múltiples vías. El coreceptor CD4 o CD8 recluta LCK y estabiliza interacción. La sinapsis inmunológica organiza receptores y señales espacialmente. La señalización es muy sensible, requiriendo pocos complejos péptido-MHC.
Señales de coestimulación
La coestimulación es la segunda señal necesaria para activación completa. CD28 es el principal receptor coestimulador en T vírgenes. Se une a CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) en APCs. CD28 activa PI3K y aumenta producción de IL-2. Sin coestimulación, el TCR solo induce anergia o muerte. CTLA-4 (CD152) compite con CD28 por B7 con mayor afinidad. CTLA-4 inhibe activación, previniendo respuestas excesivas. ICOS es coestimulador importante en T activados. CD27, OX40 y 4-1BB son coestimuladores de familia TNFR. El timing de coestimulación es importante: CD86 se expresa primero. Las células dendríticas maduras expresan niveles altos de B7.
Cascadas de señalización intracelular
La vía PLC-gamma activa IP3 y DAG. IP3 libera calcio del RE, activando calcineurina. Calcineurina desfosforila NFAT que transloca al núcleo. DAG activa PKC-theta que activa NF-kB. La vía Ras-MAPK activa ERK, JNK y p38. Estas kinasas activan factores de transcripción AP-1. La vía PI3K-Akt promueve supervivencia y metabolismo. NFAT, NF-kB y AP-1 cooperan para transcribir IL-2. La integración de señales determina resultado de activación. Señales débiles pueden resultar en anergia. La fuerza y duración de señales afecta diferenciación. La localización de señalización en sinapsis es importante.
Expansión clonal y expansión de T
Tras activación, los linfocitos T entran en ciclo celular. IL-2 es la principal citoquina de crecimiento de T. IL-2 actúa en autocrino y paracrino. El receptor de IL-2 tiene tres cadenas: alfa (CD25), beta, gamma. CD25 se induce con activación, aumentando afinidad por IL-2. La señalización de IL-2 activa STAT5, PI3K y MAPK. En 3-5 días, un T puede generar 1000-10,000 descendientes. La expansión es seguida de contracción. La mayoría de células efectivas mueren por apoptosis. Las células de memoria persisten para respuesta secundaria. El número de divisiones puede seguirse con dilución de CFSE.
Diferenciación en subtipos efectores
Las citoquinas en el microambiente dirigen diferenciación. IL-12 más IFN-gamma promueven Th1. STAT4 y T-bet son factores de transcripción de Th1. Th1 produce IFN-gamma, activando macrófagos. IL-4 promueve Th2. STAT6 y GATA3 definen Th2. Th2 produce IL-4, IL-5, IL-13, contra parásitos. TGF-beta más IL-6 promueven Th17. STAT3 y ROR-gamma-t definen Th17. Th17 produce IL-17, IL-22, contra hongos y bacterias extracelulares. TGF-beta solo promueve Treg. FoxP3 define Treg, que suprime respuestas. La diferenciación es plástica en algunos contextos. Las células T CD8+ se diferencian en efectores citotóxicos.
Regulación negativa de la activación T
CTLA-4 se induce tardíamente y limita activación. PD-1 se expresa en T activados y agotados. Se une a PD-L1 y PD-L2, inhibiendo señales. LAG-3, TIM-3, TIGIT son otros inhibidores. Estas moléculas previenen activación excesiva. Constituyen checkpoints inmunológicos. Son explotados por tumores para escapar de inmunidad. Los anticuerpos anti-checkpoint revolucionaron oncología. Anti-PD-1 y anti-CTLA-4 son tratamientos aprobados. Pueden causar autoinmunidad como efecto adverso. Los checkpoints también son importantes en infecciones crónicas. El agotamiento de T en infecciones persistentes involucra múltiples inhibidores.
Hallazgos Clave
- La activación T requiere señal 1 (TCR-péptido-MHC) y señal 2 (coestimulación CD28-B7)
- La cascada TCR involucra LCK, ZAP-70, LAT, PLC-gamma, PI3K y MAPK
- Sin coestimulación, el TCR solo induce anergia o muerte celular
- IL-2 es la citoquina clave para expansión clonal de T activados
- Las citoquinas del ambiente dirigen diferenciación: IL-12→Th1, IL-4→Th2, IL-6+TGFβ→Th17
- CTLA-4, PD-1 y otros checkpoints regulan negativamente la activación
Más artículos en Función Inmune
Más artículos en Sistema Inmune
Artículos relacionados
Preguntas frecuentes
- ¿Qué señales se requieren para activar un linfocito T?
- Señal 1: TCR reconoce péptido-MHC. Señal 2: CD28 se une a B7 (coestimulación). Señal 3: Citoquinas del ambiente dirigen diferenciación.
- ¿Qué pasa si TCR señaliza sin coestimulación?
- El linfocito T se vuelve anérgico (no responde) o muere por apoptosis, en lugar de activarse.
- ¿Qué determina si un T se diferencia en Th1, Th2 o Th17?
- Las citoquinas del microambiente: IL-12+IFNγ→Th1, IL-4→Th2, IL-6+TGFβ→Th17, cada uno con factores de transcripción específicos.
- ¿Qué son los checkpoints inmunológicos?
- Son receptores inhibidores como CTLA-4 y PD-1 que limitan activación T, previniendo daño autoinmune pero pudiendo ser explotados por tumores.