Por que no hay terapias pro-angiogenicas aprobadas?

Desafios incluyen delivery sostenido (proteinas se degradan rapido), targeting especifico (evitar vasos donde no se quieren), riesgo teorico de promover tumores o hemangiomas, y resultados clinicos modestos. Los anti-angiogenicos son mas faciles de desarrollar porque bloquear es mas simple que estimar controladamente.

Que son endostatin y angiostatin?

Son fragmentos proteoliticos de proteinas de matriz extracelular (colageno XVIII y plasminogeno respectivamente) con potente actividad anti-angiogenica. Se descubrieron porque tumores primarios secreten factores que inhiben metastasis. Los ensayos clinicos fueron decepcionantes por problemas de production y PK.

Como funciona el sistema angiopoietina-Tie?

Ang-1 actua en Tie2 estabilizando vasos y reclutando pericitos (estado quiescente). Ang-2 antagoniza Tie2, desestabilizando vasos para remodelacion; en presencia de VEGF induce angiogenesis, sin VEGF causa regresion vascular. Es el sistema de afinacion fina del remodelado vascular.

Que papel tiene FGF en angiogenesis?

FGF-1 y FGF-2 son potentes angiogenicos que estimulan proliferacion y migracion endotelial, inducen MMPs, y sinergizan con VEGF. Han sido probados en terapia genica para cardiopatia isquemica con resultados modestos. Son menos especificos de endotelio que VEGF.

Peptidos en Angiogenesis Terapeutica

Categorías: Función Cardíaca, Reparación y Recuperación, Información General

La angiogenesis es critica en regeneracion tisular y cancer. Peptidos pueden estimular o inhibir este proceso.

Resumen Simplificado

VEGF, FGF, angiopoietinas y sus moduladores controlan formacion de nuevos vasos.

Mecanismos de angiogenesis

Angiogenesis crea nuevos vasos. Tipos. Sprouting. Brotes desde existentes. Intussusceptive. Division de vasos. Vasculogenesis. De progenitores. Estimulos. Hipoxia. HIF-1alpha. VEGF upregulation. Inflamacion. Citocinas. Crecimiento. Tejido expande. Celulas endoteliales. Activacion. Proliferacion. Migracion. Tube formation. Pericitos. Maduracion vascular. ECM remodeling. MMPs involved. Balance. Pro-angiogenic. VEGF. FGF. Angiopoietina-1. Anti-angiogenic. Endostatin. Angiostatin. Thrombospondin. Angiopoietina-2 context dependent. Regulacion fina necesaria. Exceso. Hemangiomas. Tumors. Defecto. Isquemia. Poor wound healing. Angiogenesis es espada de doble filo.

VEGF y familia relacionada

VEGF es principal pro-angiogenico. Vascular endothelial growth factor. Familia. VEGF-A. Principal. Isoformas multiples. VEGF-B. Metabolismo. Heart. VEGF-C, -D. Linfatico. VEGF-E. Viral. PlGF. Placental. Receptores. VEGFR1. FLT1. Decoy function. VEGFR2. KDR. Principal signaling. VEGFR3. Linfatico. Funciones. Endotelio proliferation. Migracion. Survival. Permeabilidad. Terapia pro-angiogenica. VEGF gene therapy. Ischemic limbs. Heart disease. Mixed results. Delivery challenge. Terapia anti-angiogenica. Bevacizumab. Anti-VEGF antibody. Cancer. Eye disease. AMD. Ranibizumab. Aflibercept. Approved. VEGF es target principal. Ambas direcciones.

FGF en formacion vascular

FGF promueve angiogenesis. FGF-1. Acidic. Potent angiogenic. FGF-2. Basic. Major player. Multiple isoforms. Receptores. FGFR1-4. Heparan sulfate co-receptor. Funciones. Endotelio proliferation. Migration. ECM degradation. MMP induction. Tube formation. Synergy con VEGF. Terapia. FGF-1 protein. Myocardial ischemia. Trials. Limited success. FGF-2. Similar trials. Modest benefit. Gene therapy. Prolonged expression. Better potential. Topical. Wound healing. Chronic ulcers. FGF mimetics. Small molecules. Oral potential. Peptide fragments. Active domains. FGFs are potent. But VEGF overshadowed clinically. Combination therapy rational.

Peptidos anti-angiogenicos

Anti-angiogenicos bloquean tumores. Endostatin. Colageno XVIII fragmento. 20 kDa. Inhibe proliferation. Promueve apoptosis. Clinical trials. Limited success. Recombinant protein. Manufacturing issues. Angiostatin. Plasminogen fragment. Multiple forms. Anti-migratory. Anti-proliferative. Preclinical potent. Clinical disappointing. Tumstatin. Colageno IV fragment. Integrin binding. Anti-angiogenic. Canstatin. Similar. Arresten. Alpha1 chain fragment. Mechanism common. ECM fragments signal stop. Natural brakes exploited. Synthetic peptides. Endostatin fragments. Active sequences. Smaller. Easier production. Combination with chemotherapy. Synergy potential. Anti-angiogenicos naturales. Potent but delivery limited.

Angiopoietinas y Tie receptors

Angiopoietinas modulan maduracion. Ang-1. Tie2 agonist. Vessel stabilization. Pericyte recruitment. Anti-leaky. Ang-2. Context dependent. Antagonist usually. Vessel destabilization. Remodeling. Ang-3, -4. Less studied. Receptor. Tie2. Endotelio especifico. Tirosina quinasa. Funciones. Ang-1/Tie2. Stable vessels. Quiescence. Ang-2/Tie2. Destabilization. Contexto VEGF presence determines. Terapia. Ang-1 mimetics. Trebananib. AMG 386. Peptibody. Tie2 antagonist. Cancer trials. Combined with chemotherapy. Ang-2 inhibitors. MEDI3617. Cancer. AMD. Angiopoietina system. Fine tuner. Not on-off switch.

Aplicaciones clinicas actuales

Angiogenesis therapy en clinica. Anti-angiogenicos approved. Cancer. Bevacizumab. Multiple cancers. Aflibercept. Colorectal. Ramucirumab. VEGFR2 antibody. Eye disease. Ranibizumab. Aflibercept. AMD. Diabetic retinopathy. Pro-angiogenicos approved. None FDA approved. Gene therapy. China approved. Gendicine. Not specifically angiogenic. Clinical trials ongoing. Critical limb ischemia. VEGF gene. FGF gene. Post-MI. Cell therapy. Angiogenic potential. MSCs. Pro-angiogenic therapy. Promise unfulfilled. Safety concerns. Hemangioma risk. Tumor promotion theoretical. Targeted delivery needed. Angiogenesis remains. Holy grail of regenerative medicine.

Hallazgos Clave

VEGF es el principal factor pro-angiogenico actuando via VEGFR2 en endotelio
Bevacizumab y aflibercept son anti-VEGF aprobados para cancer y AMD
Endostatin y angiostatin son fragmentos de ECM con actividad anti-angiogenica
Ang-1 estabiliza vasos via Tie2; Ang-2 tiene efecto contexto-dependiente
La terapia pro-angiogenica no tiene aprobaciones FDA por desafios de delivery
La combinacion de pro-angiogenicos con anti-angiogenicos permite remodelacion controlada

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Términos del glosario

Preguntas frecuentes

Por que no hay terapias pro-angiogenicas aprobadas?: Desafios incluyen delivery sostenido (proteinas se degradan rapido), targeting especifico (evitar vasos donde no se quieren), riesgo teorico de promover tumores o hemangiomas, y resultados clinicos modestos. Los anti-angiogenicos son mas faciles de desarrollar porque bloquear es mas simple que estimar controladamente.
Que son endostatin y angiostatin?: Son fragmentos proteoliticos de proteinas de matriz extracelular (colageno XVIII y plasminogeno respectivamente) con potente actividad anti-angiogenica. Se descubrieron porque tumores primarios secreten factores que inhiben metastasis. Los ensayos clinicos fueron decepcionantes por problemas de production y PK.
Como funciona el sistema angiopoietina-Tie?: Ang-1 actua en Tie2 estabilizando vasos y reclutando pericitos (estado quiescente). Ang-2 antagoniza Tie2, desestabilizando vasos para remodelacion; en presencia de VEGF induce angiogenesis, sin VEGF causa regresion vascular. Es el sistema de afinacion fina del remodelado vascular.
Que papel tiene FGF en angiogenesis?: FGF-1 y FGF-2 son potentes angiogenicos que estimulan proliferacion y migracion endotelial, inducen MMPs, y sinergizan con VEGF. Han sido probados en terapia genica para cardiopatia isquemica con resultados modestos. Son menos especificos de endotelio que VEGF.

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