Receptores Toll-like: Estructura y Funciones
Categorías: Sistema Inmune, Función Inmune
Los receptores Toll-like (TLRs) son la familia más estudiada de receptores de reconocimiento de patrones. Fueron descubiertos en Drosophila y posteriormente identificados en mamíferos. Reconocen una amplia variedad de PAMPs y DAMPs, iniciando respuestas inmunes innatas. Su activación induce producción de citoquinas, interferones y moléculas coestimuladoras. Son cruciales para conectar inmunidad innata y adaptativa, y su disregulación se asocia con enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Resumen Simplificado
Los TLRs son receptores que detectan PAMPs como LPS, ARN viral y ADN bacteriano. Activan vías MyD88 y TRIF que inducen citoquinas proinflamatorias e interferones tipo I.
Estructura de los receptores Toll-like
Los TLRs son receptores transmembrana de tipo I con dominios característicos. Poseen un dominio extracelular rico en leucinas (LRR) para reconocimiento de ligandos. El dominio transmembrana ancla el receptor en membrana plasmática o endosomal. El dominio intracelular TIR (Toll/IL-1 receptor) media señalización. Los TLRs funcionan como dímeros, homodímeros o heterodímeros. La unión del ligando induce cambio conformacional que permite reclutamiento de adaptadores. Existen 10 TLRs funcionales en humanos (TLR1-10). Su estructura evolucionó para detectar patrones conservados de patógenos.
TLRs de superficie celular
TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6 se expresan en superficie celular. TLR2 forma heterodímeros con TLR1 o TLR6 para reconocer lipopéptidos y peptidoglicano. TLR4 es el receptor principal de lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas. Requiere cofactores MD-2 y CD14 para reconocimiento eficiente de LPS. TLR5 reconoce flagelina, proteína del flagelo bacteriano. TLR2 también reconoce componentes de micobacterias y hongos. Estos TLRs detectan principalmente componentes de pared celular bacteriana. La localización de superficie permite detección de patógenos extracelulares.
TLRs endosomales
TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se localizan en endosomas y detectan ácidos nucleicos. TLR3 reconoce ARN de doble cadena, producido durante replicación viral. TLR7 y TLR8 detectan ARN de cadena sencilla, común en virus de ARN. TLR9 reconoce ADN con CpG no metilado, característico de bacterias y virus. La localización endosomal previene reacción contra ADN propio. Las mutaciones que permiten reconocimiento de ADN propio causan autoinmunidad. Estos TLRs son cruciales en respuestas antivirales. Fármacos antivirales como imiquimod actúan como agonistas de TLR7.
Vía de señalización MyD88
MyD88 es el adaptador principal usado por la mayoría de los TLRs. Contiene dominio TIR que interactúa con el receptor activado. Recluta IRAK4 e IRAK1, kinasas que inician la cascada. TRAF6 actúa como E3 ubiquitina ligasa, ubiquitinando proteínas señalizadoras. La vía conduce a activación de TAK1, que fosforila IKK y MAPKs. IKK activa NF-kB, factor de transcripción clave para genes inflamatorios. Las MAPKs activan AP-1, otro factor de transcripción proinflamatorio. Los genes inducidos incluyen IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-12 y TNF-alfa. TLR3 es el único TLR que no usa MyD88.
Vía de señalización TRIF
TRIF es un adaptador usado por TLR3 y TLR4 para inducir interferones tipo I. TLR3 usa exclusivamente TRIF para su señalización. TLR4 puede señalizar tanto por MyD88 como por TRIF. TRIF activa TBK1, quinasa que fosforila IRF3 e IRF7. Los IRF fosforilados translocan al núcleo e inducen transcripción de IFN-beta. TRIF también activa NF-kB por una vía independiente de MyD88. La inducción de interferones es crucial para respuestas antivirales. La vía TRIF es más lenta pero produce interferones robustos. Polimorfismos en esta vía afectan susceptibilidad a infecciones virales.
TLRs en enfermedades y terapéutica
Mutaciones en TLRs y sus vías causan inmunodeficiencias y susceptibilidad a infecciones. La activación excesiva de TLR4 por LPS causa choque séptico. La activación de TLRs por DAMPs contribuye a enfermedades autoinmunes. Lupus eritematoso sistémico involucra activación de TLR7 y TLR9 por ácidos nucleicos propios. Agonistas de TLRs se usan como adyuvantes en vacunas. CpG-ODN (agonista de TLR9) es adyuvante en vacunas contra hepatitis B. Imiquimod (agonista de TLR7) trata lesiones cutáneas virales y cáncer. Antagonistas de TLRs están en desarrollo para enfermedades inflamatorias. Eritoran, antagonista de TLR4, se estudió en sepsis sin éxito clínico.
Hallazgos Clave
- Los TLRs tienen dominio LRR extracelular para ligandos y dominio TIR intracelular para señalización
- TLR2, TLR4 y TLR5 en superficie detectan componentes bacterianos como LPS y flagelina
- TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 en endosomas detectan ácidos nucleicos virales y bacterianos
- La vía MyD88 activa NF-kB y MAPK para inducir citoquinas proinflamatorias
- La vía TRIF activa IRF3/7 para inducir interferones tipo I antivirales
- La disregulación de TLRs causa sepsis, autoinmunidad y enfermedades inflamatorias
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Preguntas frecuentes
- ¿Qué detectan los TLRs de superficie celular?
- TLR2, TLR4 y TLR5 detectan componentes bacterianos extracelulares: lipopéptidos, LPS de gramnegativos, y flagelina respectivamente.
- ¿Por qué los TLRs de ácidos nucleicos están en endosomas?
- Su localización endosomal previene reconocimiento de ácidos nucleicos propios, que causaría autoinmunidad.
- ¿Qué diferencia hay entre las vías MyD88 y TRIF?
- MyD88 induce citoquinas proinflamatorias vía NF-kB. TRIF induce interferones tipo I vía IRF3/7, importante en respuestas antivirales.
- ¿Qué enfermedades se asocian con activación anormal de TLRs?
- Choque séptico por TLR4, lupus por TLR7/TLR9 reconociendo ácidos nucleicos propios, y enfermedades inflamatorias crónicas.