Regulación del Complemento y Enfermedades
Categorías: Función Inmune, Sistema Inmune
La regulación del sistema del complemento es esencial para prevenir daño a tejidos propios. Las deficiencias en componentes o reguladores causan enfermedades específicas. La activación inapropiada contribuye a enfermedades autoinmunes, inflamatorias y daño por isquemia-reperfusión. El desarrollo de inhibidores terapéuticos del complemento ha revolucionado el tratamiento de condiciones como hemoglobinuria paroxística nocturna y nefropatía por IgA.
Resumen Simplificado
Las deficiencias de reguladores del complemento causan enfermedades como angioedema y hemoglobinuria paroxística. Los inhibidores terapéuticos como eculizumab tratan estas condiciones.
Deficiencias de componentes del complemento
Las deficiencias de C1q, C4 y C2 predisponen a lupus eritematoso sistémico. La deficiencia de C3 causa infecciones bacterianas graves por falta de opsonización. Deficiencias de C5-C9 causan susceptibilidad a infecciones por Neisseria. La deficiencia de factor D causa infecciones recurrentes. La ausencia de properdina aumenta riesgo de infecciones meningocócicas. Las deficiencias de MBL son comunes y aumentan susceptibilidad a infecciones en niños. Algunas deficiencias son parciales y solo manifiestan bajo estrés infeccioso. El diagnóstico se realiza por medición de niveles y función. El tratamiento incluye profilaxis antibiótica e inmunizaciones.
Deficiencias de reguladores del complemento
La deficiencia de C1 inhibidor causa angioedema hereditario. Los episodios involucran edema cutáneo, gastrointestinal y de vía aérea. No responde a antihistamínicos ni corticoides. El tratamiento es con concentrado de C1-INH o antagonistas de bradiquinina. La deficiencia de factor H causa síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS). Afecta riñones con trombosis microvascular. La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) resulta de mutación en PIGA. Las células carecen de anclaje GPI para CD55 y CD59. Sin CD59, las células son lisadas por MAC. El tratamiento es eculizumab, anticuerpo anti-C5.
Complemento en enfermedades autoinmunes
En lupus, la activación del complemento consume componentes y forma inmunocomplejos. Los niveles bajos de C3 y C4 son marcadores de actividad. Anti-C1q antibodies se asocian con nefritis lúpica. La vasculitis por hipersensibilidad involucra depósitos de complemento. En artritis reumatoide, el complemento contribuye a inflamación sinovial. Los ratones deficientes en C5 son resistentes a artritis inducida. La miastenia gravis involucra complemento en daño de placa neuromuscular. La anemia hemolítica autoinmune puede ser mediada por complemento. Los depósitos de complemento son hallazgo en biopsias de tejidos afectados.
Complemento en daño por isquemia-reperfusión
La isquemia causa daño celular que expone neoepítopos. Tras reperfusión, anticuerpos naturales se unen e inician complemento. La vía de lectina también puede iniciarse por daño celular. El complemento amplifica daño en infarto de miocardio. En accidente cerebrovascular, C3 y MAC contribuyen a daño neuronal. El trasplante de órganos sufre daño por isquemia-reperfusión mediado por complemento. En la lesión por reperfusión intestinal, C5a recluta neutrófilos. La inhibición del complemento reduce daño en modelos experimentales. El timing de inhibición es crucial para efectividad terapéutica.
Complemento en enfermedades oculares
La degeneración macular relacionada con edad (DMRI) involucra complemento. Polimorfismos en factor H aumentan riesgo de DMRI. Depósitos de C3 y C5 se encuentran en drusas. La activación crónica del complemento daña epitelio pigmentario retinal. La membrana neovascular en DMRI exudativa tiene activación de complemento. Terapias anti-complemento están en desarrollo para DMRI. La uveítis anterior tiene componente de complemento. El rechazo de corneal involucra complemento. El complemento en humor acuoso aumenta en inflamación ocular.
Inhibidores terapéuticos del complemento
Eculizumab es anticuerpo monoclonal que bloquea C5, aprobado para HPN y aHUS. Ravulizumab es versión de acción prolongada de eculizumab. C1-INH recombinante se usa en angioedema hereditario. Pegcetacoplan es inhibidor de C3 para HPN. Avacopan es antagonista de receptor C5a para vasculitis ANCA. Narsoplimab inhibe MASP-2 para microangiopatía trombótica. Los inhibidores de factor D están en desarrollo. Terapias génicas para deficiencias de complemento se investigan. El riesgo de infección meningocócica requiere vacunación previa. El costo de terapias biológicas es limitante para acceso.
Hallazgos Clave
- Las deficiencias de C1q, C4, C2 predisponen a lupus; C5-C9 a infecciones por Neisseria
- La deficiencia de C1-INH causa angioedema hereditario; factor H causa síndrome hemolítico urémico atípico
- La HPN resulta de ausencia de CD55 y CD59 en células sanguíneas
- El complemento contribuye a lupus, artritis reumatoide, vasculitis y otras autoinmunes
- El daño por isquemia-reperfusión es amplificado por activación del complemento
- Eculizumab y otros inhibidores terapéuticos han revolucionado tratamiento de enfermedades del complemento
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Preguntas frecuentes
- ¿Qué causa la deficiencia de C1 inhibidor?
- Causa angioedema hereditario con episodios de edema cutáneo, gastrointestinal y de vía aérea que no responden a antihistamínicos.
- ¿Qué es la hemoglobinuria paroxística nocturna?
- Es una enfermedad causada por mutación en PIGA que impide expresión de CD55 y CD59, resultando en lisis de células sanguíneas por complemento.
- ¿Qué papel tiene el complemento en lupus?
- El complemento es consumido por inmunocomplejos, niveles bajos de C3/C4 indican actividad, y deficiencias genéticas predisponen a lupus.
- ¿Qué es eculizumab?
- Es un anticuerpo monoclonal que bloquea C5, previniendo formación de C5a y MAC, usado en HPN y aHUS.