Tolerancia de Células B y Autoinmunidad
Categorías: Función Inmune, Sistema Inmune
La tolerancia de linfocitos B es esencial para prevenir la producción de autoanticuerpos que causarían enfermedades autoinmunes. Los mecanismos de tolerancia operan en múltiples checkpoints durante el desarrollo y activación de B. La ruptura de estos checkpoints resulta en enfermedades como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y diabetes tipo 1. Comprender estos mecanismos ha abierto nuevas estrategias terapéuticas.
Resumen Simplificado
La tolerancia B se logra por deleción de B autorreactivos, receptor editing, anergia y exclusión folicular. Su falla causa enfermedades autoinmunes con autoanticuerpos como anti-ADN, anti-RNP y factor reumatoideo.
Checkpoints de tolerancia en desarrollo de B
El primer checkpoint ocurre en médula ósea en etapa pro-B. Los B con reordenamiento productivo de cadena pesada avanzan. El segundo checkpoint ocurre en etapa inmadura en médula. B con alta afinidad por autoantígenos de membrana se eliminan por deleción. B con afinidad moderada pueden intentar receptor editing. El receptor editing intenta nuevo reordenamiento de cadena ligera. Si logra no autoreactividad, el B escapa deleción. El tercer checkpoint ocurre en transición a periferia. Los B inmaduros transicionales son sensibles a eliminación. Los autoantígenos solubles pueden inducir anergia en periferia. Los checkpoints eliminan aproximadamente 75% de B con auto-rea ptividad.
Anergia y exclusión folicular
La anergia es estado de no-responsividad en B autorreactivos. Se induce por contacto crónico con autoantígeno soluble. El BCR es internalizado y no señaliza efectivamente. Los B anérgicos tienen vida media corta de 1-5 días. Expresan niveles bajos de IgM de superficie. Son excluidos de folículos linfoides. La exclusión folicular evita que B anérgicos entren a centros germinales. Previene hipermutación somática que podría aumentar auto-rea ptividad. Los B anérgicos compiten mal por factores de supervivencia. BAFF promueve supervivencia de B no autoreactivos. Niveles altos de BAFF pueden rescatar B anérgicos. La competición por nichos es importante en tolerancia periférica.
Tolerancia en centros germinales
Los centros germinales presentan riesgo por hipermutación somática. Mutaciones pueden generar nueva auto-rea ptividad. Los B con BCR auto-reactivo son contraseleccionados. No reciben ayuda de Tfh por falta de antígeno específico. Mueren por apoptosis por negligencia. Las células Tfh también tienen mecanismos de tolerancia. No deben proporcionar ayuda para autoantígenos. Los Tregs en folículos limitan respuestas auto-reactivas. Los B que adquieren auto-rea ctividad son eliminados. El autoantígeno soluble no se presenta eficientemente en centros germinales. Sin embargo, inflamación puede romper estos controles. La desregulación en centros germinales contribuye a autoinmunidad.
Mecanismos de ruptura de tolerancia
La predisposición genética incluye polimorfismos en genes de tolerancia. PTEN, PTPN22 y otros genes afectan checkpoints. Defectos en vía de deleción permiten supervivencia de B auto-reactivos. Niveles elevados de BAFF rescatan B anérgicos. La inflamación puede superar mecanismos de tolerancia. Citocinas proinflamatorias activan B auto-reactivos. La mimetismo molecular expone autoantígenos tras infección. El daño tisular libera autoantígenos secuestrados. La exposición a antígenos nucleares en SLE es ejemplo. La apoptosis defectuosa expone autoantígenos. Los defectos en depuración de células apoptósicas son factores de riesgo. La ruptura de tolerancia T colabora con ruptura de tolerancia B.
Autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes
En lupus, anti-ADN de doble cadena es diagnóstico. Anti-Sm y anti-RNP también son específicos. Los inmunocomplejos depositan en riñón causando nefritis. En artritis reumatoide, factor reumatoideo es anti-IgG. Anti-CCP (péptido cíclico citrulinado) es más específico. Los autoanticuerpos forman complejos en articulaciones. En diabetes tipo 1, anti-insulina, anti-GAD, anti-IA2. Pueden aparecer años antes de enfermedad clínica. En tiroiditis de Hashimoto, anti-TPO y anti-tiroglobulina. En Graves, anticuerpos estimulantes de receptor de TSH. En síndrome de Sjögren, anti-SSA/Ro y anti-SSB/La. En esclerodermia, anti-Scl-70 y anti-centrómero. El perfil de autoanticuerpos ayuda diagnóstico.
Terapias dirigidas a células B
Rituximab es anti-CD20 que depleta B circulantes. Se usa en lupus, artritis reumatoide y vasculitis. No afecta células plasmáticas de larga vida (CD20-). Belimumab es anti-BAFF, aprobado para lupus. Reduce supervivencia de B pero no células plasmáticas. Obinutuzumab es anti-CD20 más potente que rituximab. Ocrelizumab se usa en esclerosis múltiple. Las terapias con células CAR-T anti-CD19 están en desarrollo. Han mostrado remisión en lupus refractario. Atacicept bloquea BAFF y APRIL, afectando plasmáticas. Los inhibidores de proteosoma como bortezomib eliminan plasmáticas. La depleción selectiva de B auto-reactivos es objetivo de investigación. El restablecimiento de tolerancia es meta de nuevas terapias.
Hallazgos Clave
- Los checkpoints de tolerancia B eliminan 75% de B auto-reactivos en médula ósea y periferia
- El receptor editing permite escape de deleción mediante nuevo reordenamiento de cadena ligera
- La anergia y exclusión folicular previenen activación de B auto-reactivos en periferia
- Los centros germinales tienen mecanismos para eliminar B que adquieren auto-rea ctividad
- La ruptura de tolerancia puede ocurrir por genética, inflamación, mimetismo molecular o daño tisular
- Terapias anti-CD20 y anti-BAFF depletan B, y nuevas CAR-T muestran promesa en autoinmunidad
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Preguntas frecuentes
- ¿Qué es el receptor editing?
- Es un mecanismo donde B auto-reactivos intentan nuevo reordenamiento de cadena ligera para cambiar especificidad y escapar de deleción.
- ¿Qué es la anergia en linfocitos B?
- Es un estado de no-responsividad inducido por contacto crónico con autoantígeno soluble, resultando en vida corta y exclusión folicular.
- ¿Qué autoanticuerpos caracterizan al lupus?
- Anti-ADN de doble cadena, anti-Sm y anti-RNP son los más específicos. Los inmunocomplejos causan daño en múltiples órganos.
- ¿Cómo funcionan las terapias anti-CD20?
- Rituximab y otros anti-CD20 depletan linfocitos B circulantes pero no afectan células plasmáticas productoras de anticuerpos que carecen de CD20.